Главными героями Resident Evil: Revelations 2 станут Мойра Бёртон и Клэр Редфилд, которые обладают уникальными навыками. Как и в первой Resident Evil: Revelations можно будет переключаться между двумя персонажами. Сюжет будет разворачиваться на заброшенном острове, где Клэр и Мойре придётся противостоять ордам новых противников.